Em 1221, Santo Antônio viaja para Assis a fim de participar do Capítulo da Ordem dos Franciscanos.

 

Em 1222 é convidado para a ordenação sacerdotal em Forli, quando faz um sermão revelando grande dom da oratória e seu profundo conhecimento da Bíblia.

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Em seguida, é designado para difundir e evangelizar a doutrina na região da Lombardia. Em 1224 foi indicado por são Francisco de Assis para lecionar Teologia na universidade de Bolonha. Em seguida, foi enviado para a França, onde lecionava nas universidades de Toulouse, Montpellier e Limoges.

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Em todos os lugares que passou as suas pregações encontraram forte eco popular, pois lhe eram atribuídos feitos prodigiosos que contribuíram para o crescimento de sua fama de santidade.

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No final de 1227 Santo Antônio retornou à Itália e até 1230 atuou como Ministro Provincial em Milão e em Pádua. Participou do Capítulo Geral em Assis, onde assistiu os traslados dos restos mortais de São Francisco, da Igreja de São Jorge para a nova basílica.

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Ainda em 1930, Santo Antônio solicitou ao papa a dispensa de suas funções no cargo Provincial, para dedicar-se à pregação e contemplação, permanecendo no mosteiro que havia fundado em Pádua.

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Entre 5 de fevereiro e 23 de março de 1231, prega os Sermões da Quaresma. Serve de mediador junto à prefeitura de Pádua que resulta em um decreto que tornou menos cruel a condição dos que deviam e não conseguiam pagar suas dívidas. Em maio abençoa a cidade de Pádua.

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Com uma saúde precária, Santo Antônio recolheu-se ao convento de Arcella, perto de Pádua, onde escreveu uma série de sermões para domingo e dias santificados.

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Santo Antônio faleceu em Pádua, Itália, no dia 13 de junho de 1231. Em 1263, seus restos mortais foram transladados para a Basílica de Santo Antônio de Pádua, construída em sua memória.